Orchestrer 6 systèmes au service d'un API

LA PREUVE PAR 6.

Les programmes de conformité de la FDA fournissent des instructions à ses inspecteurs pour évaluer la conformité des activités de l'industrie pharmaceutique avec le Federal Food, Drug, and Cosmetic Act et d'autres lois administrées par la FDA. Les programmes de conformité sont mis à la disposition du public en vertu du Freedom of Information Act. Ils couvrent les activités des médicaments afin d’évaluer s’ils sont conformes aux exigences des dispositions réglementaires.

 

En effet, selon la section 501(a)(2)(B) de l’Act, un API peut être frelaté pour des raisons sanitaires ou s’il contient une impureté dangereuse pour la santé, voire même peut être considéré falsifié s’il n’est pas de la teneur, de la qualité et de la pureté attendues telles qu’elles doivent correspondre aux standards. L’Act exige que tous les médicaments soient fabriqués en conformité avec les bonnes pratiques de fabrication (cGMP). Aucune distinction n’est faite entre un API et un médicament et toute défaillance de conformité constitue une violation de la Loi. Un fabricant d'API est considéré comme fonctionnant dans un état de contrôle quand il emploie des conditions et des pratiques qui assurent la conformité avec la section 501(a)(2)(B) de l’Act.

Une autre condition de non-conformité est une défaillance aux règles de bonnes pratiques de fabrication pour les médicaments (21 CFR Parts 210 et 211). La FDA reconnaît que ces règles s’appliquent sans restriction aux principes actifs pharmaceutiques, en commençant par les matières de départ et la validation des étapes critiques du procédé qui impactent la qualité et la pureté de l'API final.

Pour les fabricants, les moyens de maîtrise et de contrôle doivent être proportionnés à l’indice de priorisation du risque et plus stricts lorsqu’on s’approche du produit final. Les requis attendus sont également détaillés dans l’ICH Q7 qui vise que les APIs répondent aux caractéristiques de qualité et de pureté qu'ils prétendent ou qu’ils sont présentés posséder.

 

À cet effet, la FDA a développé une approche du processus d’inspection pour les substances actives pharmaceutiques quelles que soient leurs origines (7356.002F). Les conseils d'inspection sont structurés pour une utilisation efficace des ressources prévues pour la surveillance de routine des installations de fabrication d'APIs, tout en reconnaissant que tous les processus et systèmes ne pourront être couverts dans le cadre d’une inspection. D’une part, l’approche système permet d’évaluer leur conformité un à un, tout en considérant que l’intercorrélation de ces systèmes. D’autre par cette approche permet aussi ponctuellement d’aller plus ou moins en détails selon le contexte de l’inspection, ce qui permet son exhaustivité. Une inspection dite de surveillance sera menée en routine mais des inspections de conformité seront menées en cas de violation.

 

Par l’approche système, la FDA prend en considération les activités spécifiques du fabricant, son historique d’inspection, et les systèmes préalablement inspectés afin de couvrir dans le temps tout le cycle de vie de l’API.

La description de chaque système ou procédé couvert permet au fabricant de considérer une approche 6 systèmes au service d’un API. Il est important de comprendre que le système qualité recouvre les 5 autres systèmes liés à la fabrication :

1. Matières

2. Bâtiments et équipements

3. Système qualité

4. Conditionnement et étiquetage

5. Production

6. Laboratoire de contrôle

 

Les sections 3 (Personnel) - formation et 6 (Documentation) de l’ICH Q7 s’appliquent à tous les systèmes.

 

Système Qualité

L’évaluation du système qualité a deux volets. Le premier concerne la maîtrise documentaire pour l’utilisation prévue en relation avec l’expertise de ses utilisateurs. Le second est en lien avec d’autres systèmes et se focalise sur les indicateurs qualité pour la gestion des problèmes.

Sections ICH Q7 de référence:

• Section 2, Management de la qualité

• Section 13, Maîtrise des modifications

• Section 14, Refus et réutilisation des matières

• Section 15, Réclamations et rappels

• Section 16, Fabricants sous contrat (incluant les laboratoires)

 

Système bâtiments et équipements

Ce système comprend les mesures et les activités qui permettent de fournir un environnement approprié, ainsi que les ressources et équipements utilisés dans la fabrication des substances actives pharmaceutiques. Elle évalue la formation du personnel et la conformité aux procédures qui en découlent.

Sections ICH Q7 de référence:

• Section 4, Bâtiments et installations

• Section 5, Équipements de fabrication

• Section 6, Documentation et enregistrements

 

Système Matières

Ce système regroupe les mesures et activités de maîtrise des produits finis et des matières qui y sont incorporées, les articles de conditionnement également, en considérant leur approvisionnement, leur qualité, leur échantillonnage, leur statut, leur étiquetage et leur stockage en relation avec une formation du personnel et une documentation appropriée. Il implique la validation des systèmes informatisés corrélés.

Sections ICH Q7 de référence:

• Section 7, Gestion des matières

• Section 10, Stockage et distribution

• Section 4.3, Eau

• Section 6, Documentation et enregistrements

 

Système Production

Ce système regroupe les mesures et activités de maîtrise de la fabrication des substances actives pharmaceutiques, par des procédés de fabrication écrits et approuvés et l’évaluation de leur performance, la gestion des modifications, la maîtrise des points critiques et la gestion qualité qui en découle.

Sections ICH Q7 de référence:

• Section 6, Documentation et enregistrements

• Section 8, Production et contrôles en cours de procédé

• Section 12, Validation

• Section 18, Dispositions spécifiques pour les substances actives fabriquées par culture cellulaire/fermentation

 

Système Conditionnement et Étiquetage

Ce système regroupe les mesures et activités de maîtrise du conditionnement et de l'étiquetage des substances actives pharmaceutiques. Il comprend les procédures écrites, la gestion des modifications, l'utilisation, le stockage et l’édition des étiquettes, et la maîtrise des opérations de conditionnement et d'étiquetage. Il implique la validation de ces opérations et des systèmes informatisés corrélés.

Sections ICH Q7 de référence:

• Section 9, Conditionnement et étiquetage d’identification des substances actives et des intermédiaires

• Section 17, Agents, courtiers, négociants, distributeurs, reconditionneurs, et reétiqueteurs

 

Système Laboratoire de contrôle

Ce système regroupe les mesures et activités de maîtrise liées au personnel, aux installations, aux méthodes et spécifications procédurées, au développement et à la validation ou la vérification des méthodes analytiques ainsi qu'aux programmes d’études de stabilité. Il implique la maîtrise des données et des indicateurs qualité liés à ces activités.

Sections ICH Q7 de référence:

• Section 11, Laboratory Controls

• Section 6, Documentation and Records

• Section 12, Validation